Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern
A) Vasoaktive Substanzen
Die Lumenweite peripherer Arterien ergibt sich in erster Linie durch den ursprünglichen Durchmesser und das Ausmaß lumeneinengender Plaques, der Tonus der Wandmuskulatur ist von untergeordneter Bedeutung. Anders ist es im Bereich der Arteriolen, die ganz wesentlich durch den Sympathikotonus reguliert werden. Hier ist die Lumenweite im Normalzustand etwa auf 50% des maximalen Durchmessers eingestellt.
Sympatholytika wirken dementsprechend vorrangig auf die Arteriolen. Bei den klinisch angewandten Substanzen handelt es sich überwiegend um Mutterkornalkaloide (Secale cornurum, katecholamin-ähnliche Struktur), insbesondere um das Dihydroergotoxin (Mixtur aus Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergocryptin). Die Wirkungen sind vielfältig und teilweise paradox; überwiegende wird eine a - Rezeptorblockade bewirkt.
Im Gegensatz zur Behandlung cerebraler DBS, wo diese Substanzen in 26 Präparaten als indiziert bezeichnet werden (Rote Liste), ist nur eins (DCCK) zur Behandlung peripherer DBS vom Hersteller empfohlen.
b2- Sympathomimetika (Isoxsuprin - HCl), gedacht zur Dilatation der Arteriolen, werden kaum noch eingesetzt.
Die Gruppe der sogenannten muskulotropen Vasodilatatoren stellt sich sehr inhomogen dar. Es gehören hierzu folgende Substanzen:
Nicotinsäurederivate wie z.B. Inositolnicotinat, Xantinolnicotinat, 3-Pyridilmethanol sind seit langem in der pAVK - Behandlung zu finden (NAMEN) Nikotinsäure und Nikotinamid werden physiologisch innerhalb des Tryptophan - Stoffwechsels gebildet. Die Wirkung besteht in einer unspezifischen Relaxierung der Gefäßmuskulatur.
Naftidrofurylhydrogenoxalat (NAFTILONG) ist ein relativ häufig verordnetes Präparat. Interessant ist, daß nur einer von drei Herstellern identischer Naftidrofurylhydrogenoxalat - Präparate vermerkt: "Die Behandlung soll nur erfolgen, wenn andere Maßnahmen wie z.B. Gehtraining und/oder gefäßlumenöffnende Maßnahmen nicht durchzuführen sind" (LUCTOR).
Moxaverin - HCL ist ein lang wirksames Papaverin - Derivat, besitzt wie Papaverin eine direkte spasmolytische Wirkung auf glatte Muskelatur, wird aber wegen schlechter Steuerbarkeit kaum noch verordnet.
Pentoxifyllin (TRENTAL) ist eine sehr häufig, wenn nicht die häufigste bei Patienten mit pAVK verordnete Substanz. Die Wirkung soll in einer erhöhten Verformbarkeit der Erythrozyten und somit einer Reduktion der Blutviskositiät und verbesserter Mikrozirkulation bestehen. Die Substanz ist vergleichsweise ausführlich in klinischen Studien untersucht worden (GREEN RM, Mc Namara , J Vasc Surg 1988; 7: 356 - 362; Robner et al., J Med 1987; 18:1), darunter auch in placebokontrollierten Studien (Porter JM et al. Am Heart J 1982;104:66-72, Lindgarde F et al., Circulation 1989; 80:1549 - 56). Die erzielten individuellen Gehstreckenverbesserungen variierten in amerikanischen Studien zwischen 0 und ca. 300 m. Die eruropäischen Untersuchungen (Dia) - an kleinen Kollektiven - zeigen ähnliche Ergebnisse
Pentifyllin, Etofyllin (+ Cyclandelat) und Proxyphyllin (letzteres angeboten in einem Kombinationspräparat mit Cumarin + Troxerutin) besitzen eine ähnliche Wirkung.
Adenosin - 5´- triphosphat besitzt eine maximal gefäßrelaxierende Wirkung, wie bei i.a. Anwendung in mehreren klinischen Studien - meist in Fragen hämodynamischer Evaluierungen - unter Beweis gestellt wurde. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit (< 2 min) ist die Wirksamkeit einer p.o. - Anwendung (jüngst noch als "Wunderwaffe" bezeichnet) mehr als fraglich.
Buflomedil - HCL (BUFEDIL)
Pentosanpolysulfat (PENTOSANPOLYSULFAT SP 54) ist daher erwähnenswert, weil die Indikationsauflistung der Herstellerinformation (bene) u.a. akute embolische und thrombotische Verschlüsse beinhaltet. Da das lytische Potential dieser Substanz 1. als solches und 2. in der Geschwindigkeit des Wirkungseintrittes völlig unklar ist, darf die Anwendung bestenfalls (wenn überhaupt) Situationen betreffen, die mit keiner der etablierten Methoden (Lyse, PTLA) behandelbar sind.
Ca - Antagonisten haben lediglich in der Behandlung des Raynaud - Syndroms, ggf. ferner als Adjuvans bei vasospastischen Komplikationen eine Bedeutung.
Prostaglandin - Derivate nehmen hingegen eine bedeutende Rolle in der pAVK - Therapie ein:
Alprostadil (PROSTAVASIN, = PGE1) ist derzeit das einzige in der BRD zur Therapie der pAVK in den Stadien III und IV nach Fontaine zugelassene Medikament.
PGE wirkt:
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie von i.v. Prostavasin an Patienten im Stadium III wurde beispielsweise in 36,4% die Rückführung in ein Stadium IIb erzielt, ferner eine Reduktion des Ruheschmerzes sowie des Analgetikaverbrauches bei 41,7% bzw. 47,4% der Patienten (Diehm et al. 1988). Ergebnisse wie diese sind natürlich erfreulich, andereseits aber weit von der völligen Abhilfe der Beschwerden entfernt.
Die intraarterielle Prostaglandingabe kann zu geringfügig günstigeren Ergebnissen führen, die Anwendung ist jedoch problematischer (Schmerzen, Erytheme, Ödeme). Gegenwärtig sind Kurzzeit - i.v. sowie p.o.- Applikationen in Entwicklung, um eine ambulante Versorgung zu ermöglichen.
Iloprost, ein anderes, angiologisch eingesetztes Prostaglandin, ist genau bezeichnet ein Prostacyclinanalogon und soll insbesondere in der Behandlung der Thrombangiitis obliterans nützlich sein.
Zusamengefaßt muß gesagt werden, daß weder die vasodilatatorischen Substanzen noch diejenigen mit kombinierten vasoaktiven und antithrombotischen Wirkungen für Patienten mit pAVK eine therapeutische Alternative zur Revaskularisierung darstellen, dies gilt im Übrigen auch für erst kürzlich evaluierte Substanzen wie L - Carnitin oder Ketanserin.
B) medikamentösen Prophylaxe der pAVK
Pflanzliche Präparate aus Knoblauch (Allium sativum), Mistel, Weißdorn (crataegus), Buchweizen (Herba Fagopyri), Gingko Biloba, Roßkastanienextrakt oder pflanzlichen, sogenannten essentielle Phospholipide tragen möglicherweise zu einer gewissen Verlangsamung der Atherogenese (für Koblauch in hoher Dosierung nachgewiesen) oder einer Verbesserung der Rheologie bei (letzteres nachgewiesen für Gingko Biloba - ebenso viel oder wenig wirksam wie Pentoxifyllin (Letzel/Schoop, L1), besitzen aber sicher keine kurative Bedeutung.
Tierische Organextrakte und Homöopathika sind in der Behandlung der pAVK in keiner Studie als wirksam erwiesen.
Lipidsenker dienen der Risikominderung bei einer Hyperlipoproteinämie. Die letzten sechs Ausgaben des renommierten Journals "ATHEROSCLEROSIS" beschäftigen sich in über 50 Publikationen mit der Bedeutung lipid-senkender Substanzen (und mit keinem einzigen Artikel mit Medi-kamenten anderer Wirkungsweisen!).
Thrombozytenaggregationshemmer nehmen einen sehr wichtigen Platz in der Prophylaxe von Reokklusionen nach rekanalisierenden Maßnahmen ein und besitzen sogar eine belegbare, wenn auch geringe antiatheromatöse Wirkung.
Die wesentlichen Substanzen sind die Acetylsalicylsäure (ASS) und das Ticlopidin (TICLYD). Hess et al. konnten bereits 1985 nachweisen, daß eine Behandlung mit ASS oder ASS + Dipyridamol die Progression von peripheren Stenosen zu reduzieren vermochte (M1). Eine ähnliche, Angiographie - kontrollierte Studie stellte bereits 1984 die Wirksamkeit von Ticlopidin in der Restenoseprophylaxe unter Beweis (M2).
ASS bewirkt über eine irreversibele Hemmung (Acetylierung) der Cyclooxygenase eine Inhibition der Bildung von Thromboxan A2 (TXA2, der wesentliche Antagonist des Prostacyclins/PGI2, ist ein sehr starker Aktivator der Thrombozytenaggregation und wirkt ferner vasokon-striktorisch). Die Wirksamkeit hinsichtlich einer Rezidivprophylaxe ist an größeren Kollektiven primär für Läsionen der Coronarien und der Carotiden (z.B. Ticlopidine Aspirin Stroke Study, 3000 Pts.) untersucht worden. Die übliche Dosierung in der Begleittherapie der pAVK ist in Anlehnung an die kardiologischen Schemata 100 mg/d.
Ticlopidin wirkt in erster Linie über eine dosisabhängige Inhibition der ADP - induzierten Thrombozytenaggregation (M3). Die übliche Dosierung ist 250 mg/d. Da in seltenen Fällen eine (reversible) Leukopenie auftreten kann, ist eine wöchentliche Kontrolle des Blutbildes erforderlich.
Dipyridamol - die Wirkung geschieht über die Hemmung der Phosphodiesterase - wird als Einzelsubstanz nicht (mehr) als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt.
Eine neuere Entwicklung ist das Clopidogrel, welches ähnlich wie Ticlopidin wirkt, jedoch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist.
Antikoagulantien
Coumarin - Derivate wirken über einen Vitamin K - Antagonismus (führt zur Bildung eines inkompletten Prothrombin - Komplexes und somit zur Gerinnungshemmung). Gebräuchliche Substanzen sind das Warfarin (USA) sowie das bei uns verwendete Phenprocoumon (MARCUMAR).
Heparin, erhältlich in unterschiedlichen Präparaten und Fraktionen als Heparin - Calcium und Heparin - Natrium sowie in diversen Derivaten (Enoxaparin - Na, Reviparin - Na, Dalteparin - Na, Tinzaparin - Na) bewirkt durch die Bildung eines Komplexes mit AT III die Aktivierung von Faktor X (somit Hemmung der Prothrombin - Aktivierung), ferner in geringerem Maße auch durch Hemmung der Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin.
Antikoagulantien werden in erster Linie nach erfolgter Revaskulatisierung bzw. Rekanalisierung zur Verhinderung einer Reokklusion eingesetzt. Wir verwenden Heparin i.v. für 24 h nach Rekanalisation längerer Okklusionen sowie nach Stentimplantationen. Die Marcumarisierung bleibt komplexen Fällen, etwa Stentimplantationen mit schlechtem peripheren Abstrom, vorbehalten.
